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开云体育(中国)官方网站但大部分患者仍会面对疾病进展-🔥南宫·NG28(China)官方网站-登录入口
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关于HER2阳性mBC的二线养息，不管基因组篡改情景何如，T-DXd比较T-DM1均具有更优的疗效。
在HER2阳性晚期养息限制，凭借III期DESTINY-Breast03（DB03）商议的冲破性效用，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）重塑了乳腺癌抗HER2二线养息容貌。手脚该限制的明星抗肿瘤药物，T-DXd的有关商议进展一直备受眷注。2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌讨论会（SABCS）隆重召开。DB03商议生物记号物分析效用惊艳亮相（选录号：PS8-03）[1]，完了败露，基于检测基因组篡改的生物记号物情景不影响T-DXd比较于T-DM1的优胜疗效，包括在PI3K通路基因篡改、同源重组裂缝（HRD）+/-、BRCA1/2基因篡改、TP53基因篡改患者中均得到体现。该商议通过基于基因组学的生物记号物分析进一步撑握了T-DXd在二线平日东谈主群中的旁边和生活获益上风，关于促进HER2阳性晚期乳腺癌精确诊疗的探索和发展具有伏击意旨。
商议布景
HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的20%，其预后较差。曲妥珠单抗的问世拉开了乳腺癌抗HER2养息的序幕 [2] 。随后CLEOPATRA商议 [3] 竖立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）决议的循序一线养息地位，且疗效显赫，但大部分患者仍会面对疾病进展。在二线养息中，EMILIA商议 [4] 、PHOEBE商议 [5] 完了教导，旁边T-DM1、吡咯替尼养息的最好无进展生活期（PFS）获益为1年傍边，亟待更灵验的养息决议，以改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的远期生活。
新式ADC药物T-DXd的出现带来了新的养息冲破，在其要害III期DB03商议中，T-DXd头仇敌对比T-DM1取得了前所未有的二线生活获益，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍 [6] ；中位总生活期（OS）达到52.6个月 [7] ，接近一线THP决议的OS（56.5个月） [3] 。此外，T-DXd组统统缓解（CR）率高达21.1% [6] ，即朝上1/5的患者可获取CR，这部分患者更易完毕耐久生活，进而争取到临床“颐养”的但愿。T-DXd当今已被纳入2025年国度医保目次，有望惠及更多HER2阳性晚期乳腺癌患 者。
2024年SABCS大会公布的DB03商议生物记号物分析，旨在评估基线基因组篡改对T-DXd比较T-DM1在HER2阳性盘曲性乳腺癌二线养息中的潜在预后和/或推断价值，商议还检测了养息扫尾时（EOT）的基因组篡改情景。这一商议完了或为进一步优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的用药战术提供伏击念念路。
商议法子
在DB03商议探索性分析中，商议者使用GuardantINFINITY panel检测了基线轮回肿瘤DNA（ctDNA）样本中朝上700个基因的基因组篡改情景，这些样分内别来自204名接纳T-DXd养息和217名接纳T-DM1养息的患者，以及因疾病进展而罢手T-DXd养息的67名患者和罢手T-DM1养息的141名患者。数据放胆日历为2022年7月25日。T-DXd组和T-DM1组的中位随访时候分散为28.4个月和26.5个月。
图1. 商议法子
商议完了
基线基因组图谱
DB03商议的基因组图谱与HER2阳性盘曲性乳腺癌的特征基本一致，其中最常见的基因篡改类型包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失，触及的基因有TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）。
预设的可检测基线基因组篡改情景
①基线HER2基因组情景：不管基线HER2血浆矫正的拷贝数（aCN）水平何如，T-DXd的疗效极度；而在T-DM1组中，HER2血浆aCN水平较低的亚组中客不雅缓解率（ORRs）和中位PFS更差。况且不管患者基线是否具有激活性HER2基因篡改，T-DXd的临床疗效均相似，且长久优于T-DM1。
图2. 按照基线HER2血浆aCN水平分层的PFS完了
②基线PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRD的篡改情景均不影响T-DXd比较T-DM1的疗效。T-DXd在PI3K通路基因篡改的患者中保握了广泛活性，而T-DM1在这些患者中的活性则较低。另外，在T-DXd养息组中，不管BRCA1/2基因或HRD篡改情景何如，ORR均相似，而在T-DM1养息组中，存在HRD+或BRCA1/2基因篡改的亚组ORR略低。此外，在存在HRD+或BRCA1/2基因篡改的患者比较不存在这类基因组篡改的患者中，T-DXd比较T-DM1的中位PFS均更短。
图3. 基线生物记号物情景与PFS风险比（HR）的相干
表1. 按照基线生物记号物情景分层的疗效数据
养息扫尾时（EOT）检测到的突变情况
在T-DXd组中，EOT时CHEK2突变患者数目加多，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数目减少。T-DXd组4名患者中出现拓扑异构酶1（TOP1）突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展罢手养息，检测到多个新发TOP1突变。
商辩论断
基线基因组篡改不成手脚推断T-DXd比较T-DM1疗效的生物记号物。不管是否存在盘曲性乳腺癌有关的预设可检测基线基因组篡改，包括PI3K、HRD、BRCA1/2和TP53，T-DXd比较T-DM1均具有获益上风。在接纳T-DXd养息后，部分患者出现TOP1突变，这可能反馈了潜在的耐药机制。
众人点评
当今乳腺癌照旧插足精确诊疗时期，生物记号物正成为鼓舞精确医疗的中枢[8-10]。DB03商议生物记号物分析标明，不管患者的基因组篡改情景何如，T-DXd均败清楚广泛疗效，而T-DM1在某些特定基因突变的患者中活性相对较低。此外，尽管HRD+情景和BRCA1/2基因篡改被觉得与不良预后有关，但T-DXd在这些患者亚组中的PFS相似优于T-DM1，即在HER2阳性晚期高风险/难治东谈主群中仍具有安妥疗效。
T-DXd抗肿瘤活性不受基因组篡改的影响，并能克服伏击下流信号通路基因篡改所致的耐药艰苦
剖判既往HER2阳性晚期乳腺癌二线疗效欠安的原因，可能在于HER2通路下流信号激活导致抗HER2养息耐药进展。其中有代表性的即是PI3K/AKT信号通路的激活。PIK3CA属于PI3K/AKT信号通路中的一个要害原癌基因 [11] ，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高达50%，显赫高于白东谈主 [12] 。
体外施行及临床商议均证据，PIK3CA突变肿瘤细胞对TKI的明锐性显赫镌汰。其中在一项基于吡咯替尼或吡咯替尼衔尾卡培他滨养息HER2阳性盘曲性乳腺癌的I期临床查验汇总分析 [13] 中，对42名患者的基线血液样本进行了HER2有关信号通路中整个基因篡改分析，完了败露，佩带PIK3CA突变患者的PFS获益显赫差于PIK3CA野生型患者（8.9个月 vs 22.1个月，P=0.013）。
第二代ADC药物T-DM1关于佩带PIK3CA突变东谈主群的疗效完了似乎并不一致。EMILIA商议的生物记号物分析 [14] 败露，PIK3CA突变与野生型患者的中位PFS相似（10.9个月 vs 为9.8个月）。但是，一项回归性商议 [15] 标明，佩带PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者从T-DM1二线养息中的PFS获益深远差于野生型患者（3.5个月 vs. 11.8个月，P=0.040）。本次SABCS大会公布的DB03商议最重生物记号物分析也有雷同完了，T-DM1在具有PI3K通路基因篡改的患者中疗效更差（中位PFS：4.4个月 vs 9.7个月）。
比较之下，新一代ADC药物T-DXd的疗效与PI3K通路基因篡改情景无关。DB01商议探索性分析 [16] 标明，T-DXd在PIK3CA突变和野生型患者中的PFS获益无深远相反（17.6个月 vs 18.1个月）。此外，本次更新的DB03商议生物记号物分析也教导了相似完了（中位PFS：27.6个月 vs NE；ORR：80.5%和82.1%）。
上述完了或能从作用机制上进行评释，小分子TKI通过禁绝下流信号通路传导阐述抗肿瘤作用，但无法克服除了HER2点突变导致的耐药问题[17,18]，如PIK3CA突变等引起的HER2下流信号通路激活。而T-DXd的抗肿瘤作用主要依靠“靶向化疗”及强效旁不雅者效应，对HER2信号通路阻断的依赖较小，或能灵验克服PIK3CA突变引起的抗HER2养息耐药[19-21]。尽管T-DM1的抗肿瘤杀伤作用也不统统依赖于对HER2信号通路的阻断，但其不具备旁不雅者效应，因而抗HER2养息效果仍会在一定进度上受到PIK3CA突变的影响[22]。相似的，HER2血浆CN水平非常也并不影响T-DXd的疗效，这是因为CN水平与HER2卵白抒发水平潜在正有关，而T-DXd凭借强效旁不雅者效应，针对HER2低抒发，以至HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）的乳腺癌患者可能均灵验[23]。
T-DXd不错更好的克服因HER2下流信号通路非常激活导致的耐药和疗效影响，为T-DXd手脚高效的抗HER2 ADC提供了更为充分的机制把柄参考。基于基因组情景的生物记号物分析完了，也与DB03商议中T-DXd阴事HER2阳性晚期二线全东谈主群，并取得超卓疗效的完了保握一致。
生物记号物探索为难治性HER2阳性mBC提供精确诊疗新主张，有望进一步改善患者预后
BRCA1/2是常见的抑癌基因，其突变情景会导致HRD，进而显赫加多有关肿瘤的患病风险 [24] 。HER2阳性乳腺癌中胚系BRCA1/2突变的比例为6.6% [25] 。胚系BRCA1/2突变在三阴性乳腺癌中的疗效推断和预后价值已得到平日考证，但关于HER2阳性乳腺癌患者，这些突变的临床意旨仍待更多探索。DB03商议生物记号物分析标明，不管HRD+/-或BRCA1/2突变情景何如，T-DXd的养息获益均优于T-DM1，这一完了夯实了T-DXd在这类难治性HER2阳性晚期乳腺癌中的二线养息地位。同期，该商议标明，HRD+情景和BRCA1/2突变与两养息组中PFS获益欠安有关，能否将抗HER2疗法与PARP禁绝剂衔尾用药，以进一步改善患者预后，成为临床新的探索热门。
有临床前商议 [26 ] 标明，T-DXd衔尾下一代PARP1禁绝剂AZD5305在HRD+、HER2阳性乳腺癌细胞系中，败清楚协同抗肿瘤活性 [27] 。另外，曲妥珠单抗衔尾PARP禁绝剂的II期临床商议已公布了积极的完了。鉴于此，强效抗HER2 ADC药物T-DXd衔尾PARP禁绝剂养息能否获取更好的临床获益，值得进一步探索。而开展生物记号物有关商议，或为这部分预后更差、更难治的东谈主群带来优化精确诊疗的新主张。
总之，基于专有的结构盘算和优胜的作用机制，T-DXd比较T-DM1的疗效上风不受预设的可检测基因组篡改情景及HER2 CN水平的影响。比较T-DM1组，T-DXd在养息基线伴HER2下流PI3K通路PIK3CA基因突变、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保握安妥和优胜的疗效，充分撑握其手脚HER2阳性晚期二线全东谈主群的首选养息决议。后续将进一步评估养息中新出现的突变对疗效的影响，深入探索药物的耐药机制。改日，T-DXd衔尾养息战术，如衔尾PARP禁绝剂等，可手脚优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精确诊疗的新主张。本次大会败露的DB03商议初次生物记号物分析完了，也为开展与T-DXd养息疗效、预后、耐药性评估有关的生物记号物探索提供了伏击参考。
众人简介
张剑 素养
肿瘤内科主任医师，博士商议生导师，郑重复旦大学附庸肿瘤病院Ⅰ期临床商议，同期担任复旦大学附庸肿瘤病院福建病院临床商议中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床商议专科委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床商议专科委员会主任委员
长江学术带乳腺定约主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床商议专科委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会青委会副召集东谈主
中国临床肿瘤学会乳腺癌众人委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床商议处分学专科委员会委员
上海“医苑新星”杰青东谈主才获取者，曾担任国度药品监督处分局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学前锋众人、2023“东谈主民好医师”了得孝敬奖。以第一作家、共同第一作家或通讯作家在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。
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参考文件：
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